급성 뇌경색 치료의 목적: reperfusion, recanalization 혹은 revascularization

February 17, 2018 ~ BJ Kim ~ Leave a comment

“If you can’t measure it, you can’t manage it” – Peter Drucker

계량화된 결과 혹은 초기 조건이 있어야 우리는 치료의 효과에 대한 판단을 내릴 수 있다. 치료의 효과를 판별할 수 있는 것이 아니라, 치료의 효과에 대한 판단을 내릴 수 있다. 치료의 효과 그 자체를 판별하기 위해서는, 현재 우리가 갖고 있는 관점으로는 서로 비교 가능한 치료군 및 대조군으로 구성된 집단에서 무작위 배정을 해야 한다. 그러므로, 계량화는 치료 효과에 대한 판단을 내릴 자료를 제공할 수 있을 뿐이다. 이렇게 서두를 시작한다면, 또 다시 깊은 고민이 필요한 문제에 도달한다. ‘계량화’라는 과정이 충실하게 이루어졌는가.

뇌졸중 환자의 치료 혹은 치료적 개입에 대한 결과 평가는 전통적으로 modified Rankin Scale [1] 을 이용하였다. 이 직관적인 척도의 유용성은 지난 60여 년의 경험을 통하여 충분히 검증되었다. 게다가 이 척도는 일정한 프로토콜이 마련되어 있다면 전화로 수집할 수 있으며, 숙련된 평가자라면 중요한 몇 가지 질문을 통해 짧은 시간 동안 환자의 상태를 판단할 수도 있다. [2] 뇌졸중 환자는 복합적이고 다층적인 생물학적 기전을 통하여 회복할 것이다. 그렇지만 환자가 ‘뇌졸중과 관련된 후유증 혹은 증상이 전혀 없느냐 (mRS score 0)’ 혹은 ‘어느 정도 일상 생활을 스스로 할 수 있으나 발병 이전에 수행하던 동작을 모두 할 수는 없다 (mRS score 2)’ 등의 ‘기능적 상태’, 그것이 결국 환자의 ‘현재 상태’를 가장 적절하게 반영하는 궁극적인 척도라는 점은 분명하다.

그러나 modified Rankin Scale은 범주형 변수이며, 각 stratum 사이의 간격이 일정하지 않다는 결정적 한계를 갖고 있다. [3] 이를 극복하기 위하여, common OR을 이용한 shift analysis 및 utility-weighted mRS score 등이 제안되었다. [4, 5] 이들은 분석 모델의 통계적 검정력을 증가시키기 위한 노력이며, modified Rankin Scale의 개념은 그 아래에 고스란히 남아 있다.

그러한 맥락에서, hyperacute ischemic stroke 환자에서의 early in-hospital management의 목적이 무엇일지 잠깐 생각을 해 보았다. 증상 발생 이후 36시간 시점의 조기 결과 변수라면, 유사하지만 조금씩은 다른 다음 세 가지 개념을 다룰 수 있겠다.

reperfusion
recanalization
revascularization

Reperfusion은 perfusion status가 그 결과일 것이다. 즉각적으로 열리는 collateral channel로 공급되는 혈류를 통하여 달성할 수도 있고 적극적인 혈전 제거 치료를 통하여 정방향의 혈류를 다시 공급할 수도 있다. 혹은 아직 그 효과가 증명되지는 않았지만 induced hypertension 즉 약물을 통하여 혈압을 증가시켜 곁순환을 통한 혈류 공급을 증가시킬 수도 있을 것이다. Recanalization은 그야말로 파이프, 즉 혈관이 다시 열렸느냐에 관한 문제이다. TICI / modified TICI / ASITN 등 다양한 scale이 있으며, ASITN은 역방향의 collateral flow까지 평가할 수 있다. Revascularization은 recanalization과 유사한데, vascularization 즉 응급 경동맥 혈전 제거 수술 (emergent carotid endarterectomy) 혹은 STA-MCA 우회 수술까지 포함하는 개념이라고 보아야 할 것이다.

초급성 뇌경색 치료의 궁극적인 목표는 결국 허혈 상태에 놓인 뇌 조직에 혈류를 공급하는 것이다. 그러한 맥락이라면 reperfusion이 치료의 early imaging marker가 되어야 할 것이며, 따라서 이른 시점에 관류 영상을 재평가하는 것이 필요할 것이다. 그러면 DWI 병변이 사라지는 현상 혹은 FLAIR 영상의 병변이 미세한 출혈 / 부종 / 비가역적인 최종 경색인 것인지 구분할 수 있지 않을까.

References:

[1] Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Prognosis. Scott Med J. 1957;2:200-215.

[2] Wilson JT, et al. Reliaility of the modified Rankin Scale across multiple raters: benefits of a structured interview. Stroke. 2005;36:777-781. DOI: 10.1161/01.STR.0000157596.13234.95

[3] Hong KS and Saver JL. Years of disability-adjusted life gained as a result of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. Stroke. 2010;41:471-477. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.571083

[4] Bath PMW, et al. Statistical analysis of the primary outcome in acute stroke trial. Stroke. 2012;43:1171-1178. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.641456

[5] Chaisinanunkul N, et al. Adopting a patient-centered approach to primary outcome analysis of acute stroke trials using a utility-weighted modified rankin scale. Stroke. 2015;46:2238-2243. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.008547

DAWN / DEFUSE 3 의 교훈 – Late Window Paradox와 곁순환

February 10, 2018February 11, 2018 ~ BJ Kim ~ Leave a comment

DAWN / DEFUSE 3 의 교훈 – Late Window Paradox와 곁순환

Albers GW. Late Window Paradox. Stroke. 2018 in press

DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.020200

ISC 2018에서 DEFUSE 3 임상 시험 결과가 발표되면서 동시에 New England Journal of Medicine에 결과가 출판되었다. 이 시점에 Gregory Albers는 재미있는 commentary를 Stroke에 동시에 발표하였다. 그 제목은 Late Window Paradox이며, 아래 한 장의 그림으로 이 paradox를 요약할 수 있다.

PastedGraphic

내경동맥 혹은 중대뇌동맥 폐색 발생하여 뇌 조직으로 공급되는 혈류가 감소하기 시작하면, 바로 뇌경색이 나타난다. 이 뇌경색, 즉 비가역적인 뇌 세포의 사멸이 많아지면, 동맥 혹은 정맥을 통한 혈류 재개통 치료를 통해 이득을 얻을 수가 없다. 따라서 치료를 결정하는 시점에서 개별 환자의 뇌에 발생한 뇌경색의 크기가 어느 정도인지 측정해야 한다. 동시에 치료를 통하여 살릴 수 있는 뇌 조직의 부피를 함께 가늠하여야 한다.

이전부터 내경동맥 혹은 중대뇌동맥의 폐색 환자에서 뇌경색의 부피가 개별 환자마다 다르다는 점은 잘 알려져 있었다. 또한 개별 환자마다 뇌경색의 크기 증가가 다르다는 점 또한 알려져 있다. 이러한 개별적 차이는 혈류 재개통 치료를 결정하는 데 있어 전통적으로 사용하던 시간, 환자의 증상 등의 일률적인 기준을 적용할 수 없다는 점을 시사한다.

위의 그림에서도, 이른 시점에 내원하였으나 뇌경색 부피 증가가 비교적 빠르게 증가하는 환자들이 포함되었을 것으로 추정되는 MR CLEAN 및 THRACE 임상 시험에서는, 혈관 재개통 치료를 통한 이득이 상대적으로 적은 편이었다. 그러나 관류 영상을 촬영하고 이를 정량한 결과를 환자 등록에 활용한 EXTEND-IA 및 SWIFT PRIME 임상 시험은, 혈관 재개통 치료의 이득이 상당히 큰 편이었다.

전통적으로 급성 뇌경색의 치료는 Time is Brain이라는 표어로 요약되었다. 시간이 경과할 수록 더 많은 뇌세포가 죽어가므로, 최대한 이른 시점에 혈액 공급을 다시 재개하여 아직 죽지 않고 버티고 있는 뇌세포를 살려야 한다는 것이었다. 그러나 ISC 2018에서 Lansberg가 발표한 DEFUSE 3 임상 시험의 세부 분석 결과, 아래와 같이 혈관 재개통 치료를 받은 환자군에서 3개월 시점 mRS score 0 – 2를 보일 수 있는 확률을 시간에 따라 도시한 그래프는 아래와 같았다.

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이는 현재 논문 작성을 마치고 출판을 위하여 투고 및 심사 중인 내 논문의 결과와 같은 맥락이다. 이 논문은, 증상 발생 6 – 12시간 시점에 내원한 환자를 대상으로 단일 병원에서 시행한 혈관 내 재개통 치료의 효과를 분석한 것이다. 이 환자에서 증상 발생 이후 병원 도착 시점까지 소요 시간을 기준으로 3개월 시점 mRS score 0 – 1을 보일 가능성을 도시한 그래프는, 뚜렷한 우상향 곡선을 그리고 있다. 즉, 증상 발생 이후 상당한 시간이 지난 이후에도 충분한 경험을 가지고 잘 선택하여 혈관 재개통 치료를 하면, 많은 환자 그리고 많은 뇌 세포를 살릴 수 있다는 사실을 의미한다.

Albers는 이러한 Late Window Paradox를 다음과 같이 요약하고 설명하고 있다. (1) 두개강 내 폐색이 발생한 환 중 상당수는 12시간 혹은 그 이후까지도 뇌경색이 서서히 증가하고 있을 것이다. (2) 뇌경색이 ‘서서히 증가’한다는 것은 곁순환(collateral)이 작동하고 있다는 것을 의미하는데, 이는 결국 충분한 혈류량을 유지하는 데 실패할 것이다. (3) 혈관 내 재개통 치료를 받지 않은 환자에서의 예후는 정맥 내 혈전 용해제 투여에 의해 상당히 좌우된다.

이러한 Albers의 관점 중 2번에 대해서는 전적으로 동의하기 어렵다. 일단, DAWN 임상 시험에 포함된, NIHSS score 10점 이상의 환자라면 이미 곁순환이 뇌 세포의 전기적인 성질을 유지하기 부족할 정도로 제한적인 혈류만을 공급하고 있다고 해야 할 것이다. 그러므로 곁순환의 실패(collateral failure)가 결국에는 발생할 가능성이 있다. 그러나 시야를 더 넓혀서, 24시간 이후에 내원한 환자라면 혹은 NIHSS score가 2-4점 정도에 그치는 경미한 환자라면, 곁순환의 실패가 발생할 가능성이 어느 정도일까? 더 어려운 예시를 들자면, 6시간만에 내원한 중대뇌동맥 협착 환자이며 NIHSS score 는 2점에 불과하나 내원 시점 수축기 혈압이 180인 환자라면, 현재 환자의 곁순환을 통한 혈류 유지는 충분할까? 혈관을 막고 있는 혈전이 딱딱하게 굳어버리기 전에 혈관 재개통 치료를 하는 것이, 이 환자에게 도움이 될까 아니면 불필요한 비용 및 합병증 위험만을 환자에게 전가하는 것일까?

Update (March 2015)

February 26, 2015 ~ BJ Kim ~ Leave a comment

I have paid little attention to the homepage, but I finally managed to spare some time to update my information up to date.

Oral presentation scheduled for ESC 2013, London.

April 13, 2013 ~ BJ Kim ~ Leave a comment

My abstract, titled as “Endovascular recanalization becomes more effective over time than standard IV thrombolysis within 4.5 hours from stroke onset,” was accepted for oral presentation at the European Stroke Conference, May 2013. I am not allowed to reveal the details of my work here, but it will present a large-scale comparative effectiveness research on the hyperacute recanalization modality for acute ischemic stroke.

See you in London!

New article in Stroke, and ISC2011

February 2, 2011 ~ BJ Kim ~ Leave a comment

Good news just arrived from the Stroke journal.

My new article, titled “Ischemic stroke during sleep: its association with worse early functional outcome,” has been accepted by Stroke, and will be published soon.

I’ve updated a few minor changes in the bibliographic information.

I’m going to attend International Stroke Conference 2011 at Los Angeles, CA., and scheduled to make a platform presentation (cognitive profile after stroke) early Wednesday and a moderator-guided poster presentation (obesity paradox) late Thursday.